Las primeras exploraciones europeas hacia esta regin amaznica datan de los aos iniciales de la conquista.

La ciudad de Santiago de los Ocho Valles de Moyobamba, fundada en 1540, por Juan Prez de Guevara, por orden de Alonso de Alvarado, fue la primera poblacin espaola en la selva. En sus orgenes pareca un cuartel general en el que se organizaban las expediciones de ocupacin y misiones evangelizadoras, casi siempre con resultados mortales. El mestizaje fue difcil y el exterminio de los aborgenes, bastante comn.

Desde mediados hasta fines del siglo XIX, la produccin y explotacin de sombreros de paja bombonaje o toquilla causaron un auge econmico, con la apertura de numerosos negocios locales.

Tras la fiebre del Caucho en el Ro Amazonas, gran parte de la poblacin, abandon la regin con el fin de encontrar nuevas riquezas, en su lugar, llegaron a la regin las primeras familias extranjeras (principalmente de Francia, Rusia y el Imperio Otomano) que empezaron a desarrollar el movimiento comercial con el Brasil. Tras disolverse la Capitulacin de Maynas y Quijos, las provincias de Moyobamba, Huallaga y Santa Cruz acordaron unificarse, dando lugar a la creacin de esta hermosa y acogedora regin el 6 de septiembre de 1906 para honrar la memoria del Libertador del Sur, Jos de San Martn.
 

Por un momento, debido al aislamiento poltico que sufra por el gobierno general de Lima, se desarroll el Movimiento de Cervantes que amenaz con convertir la regin, junto a Loreto en una nueva Repblica, pero la llegada de contingentes militares detuvo el nacionalismo del rea y desat revueltas que cesaron rpidamente. Hasta antes de la construccin vial, la comunicacin regional se realizaba por va area, y casi todas las localidades contaban con su propio aeropuerto o campo de aterrizaje, tambin era muy activo el flujo comercial fluvial con Iquitos y el Brasil. Con la construccin de la carretera Marginal de la Selva o carretera arquitecto Fernando Belande Terry, en la dcada de los aos 60, se logr la importante conexin terrestre con el resto del pas.

En varias oportunidades la regin trat de ser disuelta o desmembrada por los poderes polticos de Lima, durante el primer mandato del presidente Alan Garca Prez, se fusion a la regin con La Libertad, pero luego la Regin realiz un referndum para disolver la estructura, a fines de '80 tambin se intent separar a varias provincias con la finalidad de unirlas a regiones vecinas, desatando protestas y un luego un plebiscito, en la cual la poblacin desaprob totalmente tal accin. En el 2007, nuevamente durante el segundo mandato del presidente Alan Garca Prez, se desataron multitudinarias protestas que reunieron a miles de personas en diversas ciudades de la Regin, para evitar y reprochar la posibilidad de ceder parte del territorio de las Provincias de Lamas y San Martn a Loreto, para su explotacin petrolera y territorial.